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        人才強校 | 董娜研究組揭示全新的天然免疫通路激活模式

        動科學院 2019年05月17日 報道 瀏覽次數:

         本網訊 4月29日,我校動物科技學院董娜教授研究組和北京生命科學研究所邵峰院士研究組在致病菌感染與天然免疫研究中取得新進展,在《The EMBO Journal》雜志上(IF: 10.577) 在線發表題為“The N-end rule ubiquitin ligase UBR2 mediates NLRP1B inflammasome activation by anthrax lethal toxin”的研究論文。該文章闡明了一種機體拮抗病原菌感染的、獨特的天然免疫受體激活模式。

        脊椎動物已經進化出先天免疫系統和適應性免疫系統來對抗感染、疾病和其他不必要的生物入侵。先天免疫系統是機體應對這些挑戰的第一道防線,利用各種類型的模式識別受體(PRRs),感知病原體相關分子模式 (PAMPs) 或損傷相關分子模式 (DAMPs),從而協調機體作出快速和多方面的反應。PRRs包括toll樣受體 (TLRs)、核苷酸結合寡聚域樣受體 (NLRs)、RIG-I樣受體 (RLRs) 等。胞質內的某些PRRs識別特定的刺激,形成一個大的蛋白復合物結構,稱為炎癥小體。經典炎癥小體如NLRP1、NLRP3、NAIP-NLRC4、AIM2和Pyrin炎癥小體的組裝激活炎性caspase-1,導致“警報”細胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18的水解和釋放,刺激免疫反應來消除潛在的威脅,作為非經典炎癥小體受體,caspase-4/5/11 直接被內毒素的主要成分LPS激活并組裝炎癥小體。這些炎性caspase激活成孔蛋白gasdermin D (GSDMD),導致裂解性細胞焦亡。

        作為第一個被報道能形成炎癥小體復合物的NLR家族蛋白,NLRP1炎癥小體的激活機制備受關注。以前的研究報道,炭疽致死毒素 (Anthrax lethal toxin,LT) 利用其金屬蛋白酶活性特異性地誘導鼠巨噬細胞NLRP1B炎癥小體的活化和細胞焦亡 ,但其潛在機制尚不清楚。在這一研究中,研究人員建立了一個簡單而強大的雙熒光細胞報告系統檢測LT誘導的NLRP1B炎癥小體通路ASC蛋白的聚集成點和裂解性細胞焦亡。利用該系統,他們進一步采用全基因組siRNA篩選和CRISPR-Cas9敲除篩選,尋找參與LT誘導炎癥小體活化的基因。兩個篩選結果表明UBR2,一種N端規則降解途徑的E3泛素連接酶,是LT誘導的NLRP1B炎癥小體激活所必需的。

        以前的研究表明,LT在NLRP1B的Lys44后酶切和NLRP1B的FIIND結構域的自水解 (F983-S984),都是NLRP1B炎癥小體激活的必要前提。研究人員通過進一步研究發現UBR2通過識別NLRP1B蛋白被LT酶切后新產生的N末端Leu啟動NLRP1B自身的泛素化和隨后被蛋白酶體降解,從而導致C端CARD結構域的釋放,激活下游capase-1 (圖)。此外,E2泛素結合酶UBE2O通過與UBR2的結合也參與在這個過程中。這種蛋白降解激活模式不同于任何一種已知的NLR炎癥小體,不需要保守的NBD結構域介導寡聚組裝,甚至不需要完整的NLR分子,C端的CARD結構域連接一段自水解后產生的FIIND結構域片段足以啟動NLR的寡聚和炎癥小體的組裝。這項研究成果非常確切的闡明了天然免疫防御中一種獨特的炎癥小體激活模式,解決了一個困擾天然免疫領域長達幾十年的謎團。

                      圖:炭疽致死毒素激活NLRP1B炎癥小體的模式圖。

        北京生命科學研究所邵峰院士和我校動物科技學院董娜教授為本文的共同通訊作者。北京生命科學研究所徐浩博士和石建金博士為本文共同第一作者,我校動物科技學院博士研究生高航為本文第二作者,動科學院實驗員劉穎為本文第三作者。本項目受科技部重點研發專項和國家自然科學基金資助。

        文章鏈接: http://emboj.embopress.org/content/early/2019/05/06/embj.2019101996

        責任編輯:馬文哲
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